有源数字微流控——少样本、高通量的片上实验平台

近日，由广东奥素液芯微纳科技有限公司（ACXEL）和杭州领挚科技有限公司（LinkZill）等机构合作开发的有源矩阵数字微流控芯片（AM-EWOD）作为重要研究成果于微电子器件领域的顶级会议IEDM会议成功发表。此芯片基于极简的电路设计而获得了极高的像素密度，实现片上高通量、并行处理多通道的生物样本，且样本的处理具有密封性和各通道的独立性，有效避免了交叉污染的产生。基于此芯片生成的微液滴，其密度、均一性和稳定性均处于该领域的顶尖水平，象征着主动式数字微流控芯片的研究步入了崭新的阶段。

图1 主动式数字微流控平台（来源：ACXEL）

微流控技术的核心思想，是以最小的消耗来获得最大的产出，仅需极少的样本采集便可获得所需的各项信息。具体来讲，微流控追求的是最小的反应体系（皮升、纳升级别），保持最低的试剂和样品消耗，并行最多的独立反应，同时保持反应体系的封闭性，减少污染等。微流体作为微流控技术操控的对象，可以广泛涵盖血液，尿液，唾液等各种生物样本，因此在体外诊断（IVD）领域逐步发展成为面向即时诊断（POCT）的关键技术。

图2 传统体外诊断消耗大量生物样本

数字微流控芯片是微流控技术的重要分支，也最具有技术含量和应用前景。其中微流体的控制是基于介质上的电润湿（EWOD）原理：当电极上存在液体，并给电极施加一个电位时，电极对应位置的固液界面的润湿性可以被改变，液滴与电极界面的接触角随之发生变化，如果液滴区域的电极间存在电位差异，导致接触角不同时，便会产生横向的推动力，使液滴在电极基板上发生横向移动。如果我们通过控制外围电路，向电极阵列输入调制电压信号，则可以控制液滴在微流控芯片的二维平面上任意地分布和移动。高的阵列像素规模和高通量地处理生物样本是紧密相关的，可以说，一个具有大规模像素阵列的数字微流控芯片是实现片上高通量和自动化处理生物样本的先决条件。然而，目前大多数传统的数字微流控芯片使用的是无源电极阵列，即每个像素电极都通过单独的导线与控制电路直接相连。若要大幅度提高像素数量，则意味着增加庞大的信号线数量以及控制电路复杂程度，这无疑使阵列的设计和制造难度大大提升。较弱的阵列可扩展性已经成为这项技术进一步发展的巨大障碍。

图3 可自由操控的液滴运动

传统上，像素数量和控制线路的复杂程度看似具有不可调和的矛盾，然而新型的电路却可以通过巧妙的设计加以解决。创新的路线之一就是有源矩阵技术。所谓有源矩阵技术，就是将薄膜晶体管（TFT）集成到了每个像素电极中，每个TFT都相当于是一个电子开关，其包含栅极（G）、源极（S）和漏极（D），对栅极施加电压可以控制源漏电极之间导通和关断。如图4所示，晶体管的栅极与行信号连接，漏极与列信号连接，源极与像素电极连接，当一个行信号对栅极施加脉冲电压时，对应行的TFT开关就会打开，使列信号与像素电极之间导通，此时便可以给每个像素电极“写入”对应的驱动电压。通过这种行列扫描的驱动方式，N（行）×M（列）的阵列只需要N+M个信号线即可对阵列中的每个像素进行独立控制。与无源阵列相比，有源矩阵极大地缩减了信号线数量，简化了控制电路的结构。理论上，将有源矩阵技术应用于数字微流控芯片具备解决阵列扩展性问题的独特优势，实践中却由于跨学科技术融合存在一定的难度，致使迄今为止将有源矩阵技术应用于微流控芯片的成果并不多见。

图4   AM-EWOD数字微流控芯片

近日，由广东奥素液芯微纳科技有限公司、领挚科技，与剑桥大学、上海交大、中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的技术团队合作，通过不断优化像素电路性能，调整驱动信号时序，改进EWOD材料等手段，成功研发了一种有源矩阵数字微流控芯片（AM-EWOD）。此芯片可实现片上对多个通道的生物样本实现并行处理，在提高通量的同时，保证了样本的密封性和各个通道的独立性，有效避免了交叉污染的产生。研究团队将平板显示中常用的有源矩阵技术（active matrix，AM）应用到微流控芯片中，在10cm2的有效面积内集成了32×32共1024个像素，使片上集成阵列的像素数量指数级地增加，并实现了单像素级的微液滴操控。基于该数字微流控平台生成的液滴具备高度的均一性，其体积变化系数仅为1%左右。该性能对比已报道的其它微流控芯片的最优性能（9像素分辨率和4%的变化率）有了实质性的提升。单像素级的液滴操控能够极大地提高阵列像素使用率，并提高液滴控制精度和样本处理通量。

图5 单液滴的生成、操控和排列

剑桥大学Nathan教授课题组、上海交大郭小军教授课题组、奥素液芯、领挚科技是本工作的合作单位，有源阵列背板的制造由天马微电子公司通过multi-project glass (MPG)项目承担。相关研究成果发表在了刚刚结束的2020微电子器件领域的顶级会议 IEDM。

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广东奥素液芯微纳科技有限公司，以“Active·Creative·Effective”为理念，致力于开发智能数字微流控平台，实现单细胞的高效分选与精准富集，提高细胞相关实验效率、缩短研发周期。公司的核心技术为：基于大面积薄膜电子制造工艺的电润湿数字微流控芯片开发及系统集成，并将其应用于单细胞组学的研究。应用场景包括数字化细胞分选、片上培养、药物筛选等。

杭州领挚科技有限公司于2019年1月成立于武汉光谷，2020年1月将总部搬迁至杭州未来科技城。领挚科技以“引领科技，挚诚如一”为核心价值观，致力于让科技更好地服务于人。领挚科技的核心产品是有机半导体材料、薄膜晶体管TFT阵列和便携式测试/驱动系统。应用领域涵盖医疗生物电子、运动健康、印刷显示等朝阳行业。

IEDM（International Electron Devices Meeting）IEEE国际电子器件大会 是具有六十多年历史的微电子器件领域的顶级会议，在国际半导体技术界享有很高的学术地位和广泛的影响力，被外媒誉为“微电子器件领域的奥林匹克盛会”。该会议主要报道国际半导体技术方面的最新研究进展，是著名高校、研发机构和英特尔、IBM等企业报告其最新研究成果和技术突破的主要窗口和平台之一。近年来，集成电路技术领域的许多重大技术突破都是通过该会议正式发布的。

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